白血病起源细胞主要是LSK的造血干/祖细胞群体

早在2011年，该课题组就发现Dnmt3a在急性单核细胞株白血病患者中存在高频突变，并与预后不良相关，为AML的诊断和预后评价提供了一个新的分子标志物。研究人员同时揭示该突变可影响白血病相关基因的DNA甲基化水平，从而使这些基因表达水平增加，zui终导致慢性粒单核细胞白血病的发生。

研究人员近年来利用胚胎显微注射技术建立了Dnmt3a R878H条件性敲入小鼠模型，进一步发现在内源性启动子/增强子的调控下，Dnmt3a突变这一遗传学改变即可引起小鼠造血干/祖细胞异常增殖并诱发AML，而白血病起源细胞主要是LSK的造血干/祖细胞群体。

通过对白血病细胞株的转录组和DNA甲基化谱的研究及白血病干/祖细胞的单细胞RNA测序分析，研究人员揭示了Dnmt3a R878H突变可引起基因表达和表观遗传调控模式的显着变化，导致造血细胞分化阻滞和增殖过度。同时，研究发现Dnmt3a突变可通过DNA低甲基化修饰而使mTOR活化增加，进而上调细胞周期关键蛋白CDK1的表达，促进造血细胞增殖。

研究人员使用mTOR的特异性抑制剂“雷帕霉素”，发现可显着抑制白血病细胞株增殖，同时显着减轻小鼠的白血病症状并延长生存期，提示异常活化的mTOR可作为潜在药物作用靶点。