调节性T细胞是造成免疫抑制性肿瘤微环境的重要因素

光照是如何增强一个T肿瘤细胞的抗肿瘤活性的呢？这还要从实体瘤免疫抑制性微环境的产生机制说起。

CD8阳性T细胞的颗粒酶释放是由Ca2+介导的。在T细胞受体（TCR）活化后，T细胞内的磷脂酶PLCγ被激活，并将PIP2水解生成IP3。IP3会结合到T细胞内质网膜上的IP3受体Ca2+通道，使其开放，让内质网内储存的Ca2+释放到细胞质中，进而激活细胞膜上的钙释放激活钙（CRAC）通道，让T细胞外的Ca2+大量内流，zui终启动颗粒酶的胞吐过程。Treg被发现不仅能抑制T细胞的IP3生成，还能通过TGFβ抑制Ca2+内流，以此共同削弱CD8阳性T细胞的活性。调节性T细胞（Treg）是造成免疫抑制性肿瘤微环境的重要因素。在科学家使用的小鼠模型中，被通过皮下注射癌细胞而在耳部形成的黑色素瘤微环境中，就有着大量处于终端活化状态的Treg，且占了所有Treg的绝大多数。体外实验显示，活化的Treg能显著抑制CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性，使其可杀伤癌细胞的颗粒酶释放水平大大下降。

因此，提应T肿瘤细胞内的钙离子浓度或可增强其抗肿瘤的活性。然而试验显示，施加非选择性的钙离子载体ionomycin并不能起到理想的效果，反而可能抑制T细胞活性，这很可能是由于ionomycin同时激发了Treg等免疫抑制性细胞所致。

为了专一性地激活病灶处的抗肿瘤T细胞，科学家们想到了一种源自绿藻的光敏感性离子通道channelrhodopsin。他们选取了比channelrhodopsin光敏感度高出近70倍的变异体CatCh，将其表达于待移植的治疗性细胞毒T细胞，使其在人为可控的光刺激下可迅速激发Ca2+内流，并直接摆脱了Ca2+内流过程对IP3生成和内质网Ca2+储备的依赖，进而得以有效地克服Treg的免疫抑制作用。

在小鼠黑色素瘤模型的实验中，研究人员只需要以LED光源直接照射小鼠的耳部，便可有力地增强此处的细胞毒T细胞活性，包括颗粒酶和干扰素γ的释放，并引起全身性的抗肿瘤免疫应答，zui终有效地实现了肿瘤消退。实验数据还显示，上述方法可帮助T细胞同时克服Treg和另一种主要的免疫抑制性细胞MDSC对其抗肿瘤细胞免疫应答的负面影响。